在不久的將來(lái)，人類(lèi)可能會(huì)使用疫苗治療古老而困難的癌癥疾病。2023 年 2 月 22 日，莫德納和默沙東宣布，他們的新型腫瘤抗原信使核糖核酸疫苗 mRNA-4157 與 PD-1抗體聯(lián)合用于高危黑色素瘤的輔助治療，這是世界上第一個(gè)獲得這一認(rèn)證的信使核糖核酸腫瘤疫苗。

疫苗的發(fā)明可以被認(rèn)為是人類(lèi)醫(yī)學(xué)史上最偉大的成就之一，在預(yù)防甚至治療傳染病方面發(fā)揮了巨大作用。疫苗的出現(xiàn)導(dǎo)致了地球上一度嚴(yán)重的傳染病的滅絕，其中最引人注目的是天花。由于疫苗的出現(xiàn)，曾經(jīng)具有高度傳染性和高死亡率的各種傳染病得到了有效控制。疫苗在抗擊新冠肺炎的斗爭(zhēng)中也發(fā)揮了重要作用。

然而，當(dāng)面對(duì)癌癥時(shí)，如果我們有這樣一種疫苗來(lái)治療甚至預(yù)防它，它可以使人們對(duì)“腫瘤”產(chǎn)生耐藥性，并幫助免疫系統(tǒng)識(shí)別和治療癌癥。它能拯救多少人的生命？事實(shí)上，“腫瘤疫苗”的開(kāi)發(fā)也在如火如荼地進(jìn)行。

01 疫苗和腫瘤疫苗

要全面理解“腫瘤疫苗”，需要厘清兩個(gè)基本概念：第一，什么是“疫苗”；第二，什么是“腫瘤疫苗”。

疫苗：一個(gè)流行的術(shù)語(yǔ)，意思是將細(xì)菌和病毒等致病抗原注射到人體內(nèi)而不引起疾病。抗原被免疫系統(tǒng)識(shí)別和放大，信號(hào)通過(guò) DC 細(xì)胞傳遞到初始 T 細(xì)胞，產(chǎn)生 CD8+T 細(xì)胞和能夠特異性識(shí)別和抵抗病原體的調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞。隨后，B 細(xì)胞引導(dǎo)記憶反應(yīng)，產(chǎn)生特異性漿細(xì)胞，并分泌特異性抗體，可以在更長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)迅速對(duì)病原體產(chǎn)生耐藥性，從而降低患病的可能性。

不同的疫苗可以在不同的時(shí)間增強(qiáng)身體對(duì)疾病的抵抗力，最好的疫苗可以提供終身免疫力。我們從小就接種的各種預(yù)防性疫苗都屬于疫苗的范疇。

腫瘤疫苗：也稱(chēng)為癌癥疫苗。顧名思義，它是一種可以誘導(dǎo)對(duì)特定腫瘤產(chǎn)生免疫力的疫苗。

腫瘤疫苗通常是含有腫瘤特異性抗原（TSA）或腫瘤相關(guān)抗原（TSA）的腫瘤細(xì)胞的片段或片段。這些細(xì)胞片段進(jìn)入人體后，可以激活人體自身的免疫系統(tǒng)，誘導(dǎo)特異性免疫反應(yīng)，克服免疫抑制狀態(tài)，提高對(duì)特異性腫瘤的抵抗力，成為一種積極的免疫治療方法。

根據(jù)用途的不同，一般分為兩類(lèi)：一類(lèi)是預(yù)防性腫瘤疫苗，可以降低或消除腫瘤發(fā)生的概率，如眾所周知的 HPV 疫苗；一種是治療性腫瘤疫苗，主要基于腫瘤抗原，用于放療、化療或手術(shù)切除后的輔助治療，如 DC 疫苗（如 Provenge）。

02 腫瘤疫苗發(fā)展史

知其然，更要知其所以然。腫瘤疫苗的發(fā)展歷史已經(jīng)持續(xù)了 120 多年。人類(lèi)從未停止過(guò)對(duì)使用疫苗治療惡性腫瘤的探索。

腫瘤疫苗開(kāi)發(fā)的基本原理是通過(guò)靶向腫瘤相關(guān)抗原（TAA）或腫瘤特異性抗原（TSA）來(lái)增強(qiáng)免疫系統(tǒng)識(shí)別和殺死含有特異性抗原的腫瘤細(xì)胞的能力。

在過(guò)去 20 年的歷史中，治療性腫瘤疫苗的開(kāi)發(fā)一直具有挑戰(zhàn)性。目前，美國(guó)食品和藥物管理局批準(zhǔn)上市的治療性腫瘤疫苗是 Dendreon 的 Provenge，于 2010 年 4 月推出。這是世界上第一種用于治療晚期前列腺癌癥的治療性腫瘤疫苗。患者在接種腫瘤疫苗后平均多活了四個(gè)月。后來(lái)，經(jīng)過(guò)幾次波折，它已經(jīng)被中國(guó)三胞集團(tuán)收購(gòu)。

腫瘤疫苗成功的一個(gè)關(guān)鍵因素是為疫苗選擇的腫瘤抗原的免疫原性或特異性不足。

最有效的腫瘤疫苗是針對(duì)病毒感染引起的癌癥，而現(xiàn)有的大多數(shù)疫苗都是預(yù)防性疫苗。54% 的癌癥患者是由乙型肝炎病毒（HBV）感染引起的，乙肝疫苗可以降低癌癥的發(fā)病率。針對(duì)人乳頭瘤病毒（HPV）開(kāi)發(fā)的疫苗可以預(yù)防幾乎所有的宮頸癌，以及一些喉癌和陰道癌。針對(duì)幽門(mén)螺桿菌（HP）的疫苗也正在研發(fā)中，該疫苗與 60% 的胃癌直接相關(guān)。

03 如何構(gòu)建腫瘤疫苗

腫瘤疫苗的活性成分包括四個(gè)關(guān)鍵成分：腫瘤抗原、制劑、免疫佐劑和遞送載體。抗原選擇是設(shè)計(jì)腫瘤疫苗最重要的一步，但它不是其中之一。下面，我們將對(duì)不同的腫瘤抗原選擇進(jìn)行分類(lèi)和介紹。

注：構(gòu)建腫瘤疫苗的四個(gè)關(guān)鍵成分

（1）腫瘤疫苗構(gòu)建的抗原選擇

• 腫瘤相關(guān)抗原（TAA）

  到目前為止，大多數(shù)疫苗都針對(duì)腫瘤相關(guān)抗原。TAA 是一種存在于正常細(xì)胞中的人類(lèi)自體蛋白，在腫瘤細(xì)胞中異常過(guò)表達(dá)。包括：

  1）腫瘤/生殖抗原通常僅在免疫活性生殖細(xì)胞（如 MAGE-A 和 NY-ESO-1）上表達(dá)。

  2）細(xì)胞定向分化抗原通常不在成人組織中表達(dá)（如 GP100、PSA、PAP、MART-1 和酪氨酸酶）。

  3）腫瘤高表達(dá)抗原在腫瘤細(xì)胞（如 HER2、MUC-1 等）中異常高表達(dá)。

• 溶瘤病毒抗原（OVA）

  大約 10% 的人類(lèi)癌癥是由病毒感染引起的。經(jīng)過(guò)修飾或篩選的病毒具有刺激免疫反應(yīng)的功能，如 HBV 和 HPV 等抗原。

• 腫瘤新生抗原（Neoantigen）

  一種由腫瘤細(xì)胞突變產(chǎn)生的異常抗原，僅在腫瘤細(xì)胞中表達(dá)，并被免疫細(xì)胞識(shí)別。新生兒抗原來(lái)源于腫瘤特異性突變，因此也稱(chēng)為腫瘤特異性抗原（TSA）。TSA 被人類(lèi)免疫系統(tǒng)識(shí)別為外來(lái)抗原，因此具有高免疫原性。通常，將腫瘤細(xì)胞與正常細(xì)胞進(jìn)行比較以篩選 TSA。

  腫瘤新生抗原具有兩個(gè)重要特征，即腫瘤新抗原，這兩個(gè)特征都滿(mǎn)足這兩個(gè)要求。

  1）腫瘤細(xì)胞特有的，正常細(xì)胞沒(méi)有，因此被稱(chēng)為“新生”。

  2）抗原可以被人類(lèi)免疫系統(tǒng)識(shí)別，并可以激活免疫細(xì)胞。只有能夠激活免疫細(xì)胞的異常蛋白質(zhì)才能被稱(chēng)為“抗原”。

  

（2）腫瘤疫苗制劑的構(gòu)建

一般來(lái)說(shuō)，腫瘤疫苗配方主要有兩種：通用全腫瘤抗原疫苗和腫瘤新抗原疫苗。

目前的發(fā)展方向主要是腫瘤新生抗原疫苗。腫瘤疫苗主要用于篩選和激活特殊的 T 淋巴細(xì)胞，可分為以下三類(lèi)：

• 細(xì)胞疫苗

  使用腫瘤細(xì)胞或抗原呈遞細(xì)胞（APCs）進(jìn)行開(kāi)發(fā)。GVAX 疫苗利用遺傳技術(shù)使腫瘤細(xì)胞能夠表達(dá)蛋白因子 GM-CSF，從而刺激免疫細(xì)胞反應(yīng)。DC 疫苗使用自體 DC 細(xì)胞在體外識(shí)別腫瘤抗原，處理抗原并將其呈現(xiàn)在細(xì)胞表面，然后刺激 T 細(xì)胞反應(yīng)。此外，滅活和減毒細(xì)菌作為疫苗也屬于細(xì)胞疫苗的范疇。

  

  注：腫瘤疫苗（細(xì)胞疫苗）工作原理

• 病毒載體疫苗（溶瘤病毒疫苗）

  痘病毒、腺病毒、阿爾法病毒及三類(lèi)病毒的缺陷株和減毒株經(jīng)常被用作病毒載體疫苗。一個(gè)案例是，美國(guó)食品和藥物管理局批準(zhǔn)的第二種治療性腫瘤疫苗是用于晚期黑色素瘤的 T-VEC（Talimogene laherparepvec）。

• 分子疫苗（合成長(zhǎng)肽疫苗）

  合成長(zhǎng)肽疫苗（SLP）是一種從抗原中合成氨基酸長(zhǎng)鏈肽，并將其直接注射到人體內(nèi)以激活免疫反應(yīng)的方法。多肽疫苗是臨床試驗(yàn)中最常用的疫苗。它可以同時(shí)調(diào)用兩種類(lèi)型的 T 細(xì)胞來(lái)觸發(fā)免疫反應(yīng)。但是 SLP 疫苗需要佐劑。佐劑必須與新抗原一起使用，才能使疫苗正常發(fā)揮作用并激活免疫反應(yīng)。

• 核酸疫苗（mRNA 疫苗）

  目前，有希望的新興疫苗方向是核酸疫苗，包括基于 DNA 和 mRNA 的疫苗。在新冠疫情期間，mRNA 疫苗首次問(wèn)世，但針對(duì)癌癥的核酸疫苗仍面臨挑戰(zhàn)。

  因疫情火爆的 mRNA 新冠疫苗，最初是打算開(kāi)發(fā)腫瘤疫苗的，但新冠肺炎在無(wú)意中流行起來(lái)，一切都注定了。疫情已經(jīng)過(guò)去，焦點(diǎn)又回到了腫瘤疫苗上。

  核酸疫苗將能夠產(chǎn)生新抗原的 DNA 或 RNA 作為內(nèi)源性細(xì)胞抗原注射到體內(nèi)。不需要額外的佐劑來(lái)刺激免疫反應(yīng)。核酸疫苗可以通過(guò)病毒載體、微載體（納米載體）、基因槍、微針或原位電穿孔進(jìn)入人體。核酸疫苗的關(guān)鍵挑戰(zhàn)是保護(hù)疫苗在抵達(dá)靶點(diǎn)之前免受降解。

  

注：mRNA 腫瘤疫苗工作原理

（3）制備腫瘤疫苗最理想的抗原

腫瘤疫苗的有效性完全取決于抗原的特性。然而，理想是豐盈的，現(xiàn)實(shí)是骨感的，這種完美的抗原可遇不可求。最理想的抗原滿(mǎn)足以下條件：

抗原僅在腫瘤細(xì)胞中特異性表達(dá)，而在正常細(xì)胞中不表達(dá)或極低表達(dá)；

抗原在所有腫瘤細(xì)胞上都有表達(dá)；

抗原蛋白對(duì)腫瘤細(xì)胞的生存至關(guān)重要；

抗原具有很強(qiáng)的免疫原性。

（4）制備腫瘤疫苗的通用步驟

腫瘤新生抗原疫苗是根據(jù)患者的具體腫瘤情況進(jìn)行個(gè)性化的。通常，腫瘤疫苗的制備包括以下步驟：

腫瘤活檢：提取腫瘤樣本進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)，以對(duì)腫瘤做出更詳細(xì)的推斷。

測(cè)序和分析：對(duì)腫瘤細(xì)胞和正常細(xì)胞的外顯子進(jìn)行測(cè)序，以識(shí)別獨(dú)特的突變。

預(yù)測(cè)并選擇新的抗原作為靶點(diǎn)：預(yù)測(cè)和設(shè)計(jì)用于識(shí)別患者腫瘤的新抗原。新生兒抗原應(yīng)該能夠在患者的免疫系統(tǒng)中引發(fā)反應(yīng)，并吸引 T 細(xì)胞攻擊腫瘤細(xì)胞。

開(kāi)發(fā)個(gè)性化疫苗：使用靶向預(yù)測(cè)的腫瘤新抗原（如肽、RNA 等）的遞送載體設(shè)計(jì)個(gè)性化疫苗。

注射：接種新生抗原疫苗。

04 腫瘤疫苗未來(lái)開(kāi)發(fā)方向

腫瘤疫苗的開(kāi)發(fā)經(jīng)歷了重重困難，但也積累了寶貴的臨床研發(fā)經(jīng)驗(yàn)。腫瘤疫苗的未來(lái)發(fā)展正在出現(xiàn)新的技術(shù)方向，主要包括：

腫瘤疫苗+免疫抑制劑：個(gè)體化精確腫瘤治療適用于多種突變率高的癌癥。“腫瘤疫苗+免疫檢查點(diǎn)抑制劑”的組合可以產(chǎn)生有效的特異性殺傷和持續(xù)活化的 T 細(xì)胞，阻止腫瘤細(xì)胞建立抑制性的腫瘤微環(huán)境。

分子疫苗：它可以有效地增強(qiáng)新生抗原表達(dá)。

DC 細(xì)胞疫苗：基于患者自身免疫細(xì)胞開(kāi)發(fā)。

配合納米載體：它可以提高運(yùn)輸能力和組織滲透能力。

結(jié)合放射治療：它對(duì)體積大的腫瘤有效。

放眼全球，已有 100 多家公司進(jìn)入腫瘤疫苗的研發(fā)領(lǐng)域。行業(yè)領(lǐng)導(dǎo)者是三位先驅(qū)：CureVac、BioNTech 和 Moderna。其中，BioNTech 擁有最全面的研發(fā)渠道，包括腫瘤相關(guān)抗原疫苗（FixVAC）、半個(gè)性化疫苗（RNA-Warehouse）和個(gè)性化疫苗（IVAC-Mutanome）。Moderna 的研發(fā)渠道包括個(gè)性化疫苗、腫瘤新抗原 KRAS 突變疫苗。而CureVac的研發(fā)渠道相對(duì)集中，均為腫瘤相關(guān)抗原疫苗。

目前，各類(lèi)腫瘤疫苗即將問(wèn)世，腫瘤疫苗行業(yè)正進(jìn)入黃金時(shí)代。春風(fēng)拂過(guò)行業(yè)，隨著新技術(shù)的不斷涌現(xiàn)，腫瘤疫苗將取得更為顯著的成就。

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